格雷羅再次從死亡中復活，被迫保護一個被神秘匪幫盜取的古老圣物——傳說這件圣物擁有打開地獄之門的力量。以冷酷頭目雷德福為首的匪幫企圖利用圣物實現永生與統治，而格雷羅必須阻止邪惡勢力將人間變為煉獄。在穿越荒漠的追逐戰中，他與修女瑪麗亞結盟，發現圣物實為封印自己詛咒的關鍵。最終決戰時格雷羅被迫做出抉擇：親手摧毀圣物將導致自身詛咒永續，而保留它則可能讓地獄降臨。當雷德福啟動圣物儀式引發地裂與烈焰時，格雷羅以血肉之軀封印地獄裂縫，在圣物爆炸中與敵人同歸于盡，荒野上僅剩刻著其名字的墓碑在暮色中矗立。