《京城81號2》取材自東方四大鬼宅之首的京城81號地宮真實故事。民國末期，正逢亂世，京城軍閥嘩變，少帥張騭生（張智霖飾）被逼迎娶大軍閥之女紀金翠（鐘欣潼飾），隨即府內怪事叢生，人心惶惶。不久后京城涌現大批“尸嬰案”，一切矛頭指向少帥原配夫人鈕夢鶴（梅婷飾），隨后鈕夢鶴離奇失蹤，一夜之間京城81號慘遭滅門，留下一座破敗鬼宅。百年后，文物修復師宋騰在修復古宅過程中挖出大量嬰兒尸骨與詭異符咒，一樁樁血淋淋的舊事似乎要將所有人拉進深淵，前世今生的恩怨情仇都一一浮現。隨著調查深入，地宮中塵封的真相逐漸揭開——鈕夢鶴當年為護家族秘密被迫設局，紀金翠則因愛生恨策劃連環陰謀，而嬰靈怨氣與地宮機關的關聯更牽扯出跨越兩代人的生死劫難，最終眾人在陰陽交界的地宮中迎來宿命對決。