16世紀日本應仁之亂期間，吸血鬼魔王鬼源真祖借戰火肆虐人間，與吸血鬼獵人集團展開的百年對抗持續至20世紀70年代。隸屬"紅盾"組織的混血獵人藤本小夜（全智賢飾）以16歲女高中生身份潛入美軍基地附屬學校，執行任務期間救下將軍女兒愛麗絲（艾莉森·米勒飾）。作為吸血鬼與人類的后代，小夜憑借特殊身份周旋于雙方勢力，在追查真祖陰謀過程中逐漸揭開自己幼年目睹母親被吸血鬼殺害的真相。隨著真祖部下對愛麗絲展開獵殺，小夜發現少女體內潛藏的特殊血液成分正是消滅真祖的關鍵。最終決戰中，小夜在戰友瑪歇娜·盧莎、倉田保昭等人協助下突破真祖城堡，利用自身吸血鬼特性與人類意志的雙重力量終結宿敵，在完成使命的同時掙脫了延續四百年的血族詛咒。