日本室町時代中葉，幕府統治逐漸衰微。權臣醍醐景光（中井貴一飾）為奪取天下，與48位魔神立下血契，獻祭了尚未出生的兒子百鬼丸（妻夫木聰飾），換取魔神之力。作為代價，百鬼丸出生時被奪走眼、耳、口、鼻等全部48個器官及四肢。醫生志村（原田芳雄飾）發現被遺棄在河中的嬰兒，為其安裝義眼、機械四肢與人造內臟，并取名百鬼丸撫養成人。成年后的百鬼丸決心奪回身體，向占據器官的魔神發起復仇之戰。旅途中他邂逅自稱俠盜的女賊多羅羅（柴崎幸飾），對方覬覦其佩劍而尾隨同行。隨著二人斬殺魔神數量增加，百鬼丸逐漸察覺父親與魔神的契約不僅吞噬其身體，更導致領地內災禍頻發。最終父子在醍醐城展開宿命對決，百鬼丸需同時斬斷魔神詛咒與父親的執念。