在《沉默的羔羊》事件十年后，漢尼拔·萊克特（安東尼·霍普金斯飾）從高度戒備的精神病院逃脫，重拾食人本性。曾被他毀容致殘的富豪梅森·韋格（加里·奧德曼飾）展開血腥報復——這位癱瘓在床的戀童癖罪犯以兒童為誘餌布下天羅地網，企圖將漢尼拔置于死地。陷入絕境的漢尼拔被迫向聯邦探員克萊麗斯·史達琳（朱麗安·摩爾飾）求助，后者正因追捕連環殺手與上司被綁架事件而深陷調查困境。隨著梅森的死亡陷阱逐步收緊，兩人形成危險同盟：漢尼拔以提供破案線索換取行動自由，克萊麗斯則利用其心理學專長與惡魔周旋。在佛羅倫薩的古堡對決中，梅森通過直播手術實施復仇計劃，最終漢尼拔以精密手法反殺仇敵，并在克萊麗斯面前展現致命誘惑。影片結尾，身負重傷的漢尼拔帶著克萊麗斯遺留的手套消失于夜色，留下開放式的人性困局。