《毒梟：墨西哥》以1980年代的墨西哥瓜達拉哈拉為背景，聚焦毒梟費利克斯·加拉多（迭戈·盧納飾）如何從散亂的販毒勢力中崛起為“教父”級人物。他憑借冷靜、膽識與謀略，將分散的販毒者整合為體系化帝國，并建立連接哥倫比亞毒品供應與美國市場的運輸網絡，同時通過暴力手段清除異己、鞏固權力。另一邊，緝毒局探員基基·卡馬雷納（邁克爾·佩納飾）攜家人從加州調任至瓜達拉哈拉，卻低估了當地反毒戰爭的殘酷性。他因深入調查販毒集團遭綁架，遭受剝皮、電鉆等非人酷刑后慘死。基基的死亡引發美國緝毒局對墨西哥販毒集團的全面追擊，并促使兩國政府展開聯合行動，揭開費利克斯帝國逐步擴張的黑暗版圖。