漢武帝劉徹步入中年,感懷光陰有限而國事日艱。在股肱之臣凋零之際,他起用桑弘羊推行鹽鐵官營鞏固國庫,派遣張安獨闖夜郎使其歸順穩定西南,重用卜式捐獻家產紓解國難,并提拔金日?馴馬平叛屢建奇功。圍繞漢武帝身邊,太子劉據、元元公主等年輕一代漸次成長,在衛子夫輔佐下展開新的朝局。然晚年漢武帝為求長生聽信讒言,引發巫蠱之禍,致使太子劉據遭構陷自盡、皇后衛子夫含冤殉身。劇中通過漢武帝與桑弘羊、張安等新銳重臣的君臣際遇,以及太子劉據與霍去病之女祁連等年輕勢力的沉浮命運,展現漢武帝晚年政治決策與情感崩塌。最終帝王在誅殺顧命大臣、逼死親子愛妻后,獨守空宮體悟孤寡之痛。