《第二次二十歲》講述高中時期因意外懷孕而放棄學業的河露拉（崔智友飾），在39歲時與兒子振宇同時考入同一所大學后展開的人生新階段。面對丈夫的輕視與家庭主婦的身份焦慮，她決心通過重返校園實現自我價值。劇中展現了主人公在學業壓力、母子代際矛盾與家庭責任間的掙扎，同時通過與大學生教授（李相侖飾）、同齡同學（崔元英、盧英學等角色）及年輕學子的跨世代互動，逐步完成對青春遺憾的彌補。劇情最終落腳于主人公在丈夫、兒子與自我認同間的平衡達成，以積極姿態開啟人生第二個二十歲的成長歷程。