在費了九牛二虎之力打敗神秘客后，蜘蛛俠彼得·帕克（湯姆·霍蘭德飾）卻被瀕死的神秘客揭露真實身份。主流媒體對超能力者濫用權力造成平民困擾的行為展開撻伐，彼得與MJ（贊達亞飾）、好友內德（雅各布·貝塔隆飾）的生活陷入混亂。彼得求助奇異博士（本尼迪克特·康伯巴奇飾）施展咒語令世人遺忘其身份，卻因施法失誤引來多元宇宙中知曉蜘蛛俠秘密的敵人，包括章魚博士、綠魔（威廉·達福飾）、沙人等反派。彼得試圖拯救這些將面臨滅亡的對手，卻引發更大的因果危機。隨著多元宇宙裂縫擴大，托比·馬奎爾（Tobey Maguire飾）與安德魯·加菲爾德（Andrew Garfield飾）飾演的蜘蛛俠相繼現身，三人攜手對抗失控的反派勢力。最終彼得接受身份的責任，在梅姨（瑪麗莎·托梅飾）犧牲的沖擊下領悟英雄真諦，奇異博士以咒語徹底抹去公眾對其記憶，令彼得重新回歸匿名的英雄之路。