19年后，印第安納·瓊斯博士（哈里森·福特飾）再次啟程，旨在將?？送型鯂z失的水晶骷髏頭骨歸還原地——傳說中，歸還圣物者將被賜予巨大力量。瓊斯的老友奧克斯（雷·溫斯頓飾）在發現水晶頭骨后精神失常，意外落入蘇聯特工隊手中。冷酷女間諜艾瑞娜（凱特·布蘭切特飾）癡迷于神秘力量，脅迫瓊斯與她共同前往亞馬遜流域尋找失落的黃金城?？送型鯂Ｔ诿佤斆芰种?，瓊斯與蘇聯勢力展開激烈對抗，并遭遇沼澤、食人蟻及原始土著的致命威脅。隨行的奧克斯之子麥基（希亞·拉博夫飾）逐漸與瓊斯建立父子羈絆。歷經艱險后，眾人終于踏入密室，目睹懸浮的水晶頭骨釋放出超自然能量場。最終揭曉圣物實為外星文明遺存，瓊斯選擇將其永久封存于崩塌的遺跡中，避免落入蘇聯之手。返回時他與麥基確認了彼此的父子關系，并將水晶頭骨的秘密徹底埋葬。