在本季首集中,House和Cuddy延續上季結尾的"表白"后試圖維系感情關系。與此同時,普林斯頓教學醫院神經外科主任因突發疾病無法履職,導致多臺重要手術被迫取消,醫院一級急救中心資質面臨審查危機。豪斯醫療團隊雖竭力診治該醫生卻未能確診病因,最終發現其病癥背后存在復雜的非醫學性隱情。團隊成員向House求助遭拒,被迫自行突破診療困局。隨著劇情推進,醫院內部矛盾持續激化,House與Cuddy的關系因醫療倫理爭議和個人性格沖突逐漸失控。季終以House被指控在診療過程中導致患者死亡的謀殺罪名成立,最終選擇偽造自身車禍假象后失蹤作為關鍵轉折點。