《實習醫生格蕾第五季》延續前四季的敘事主線，聚焦梅雷迪斯·格蕾與德里克“夢幻醫生”謝潑德從治療分歧走向情感和解的過程，梅雷迪斯通過心理突破意識到兩人能成為非凡伴侶。作為西雅圖格蕾醫院住院醫師，梅雷迪斯與克里斯蒂娜·楊、伊茲·史蒂文斯、亞歷克斯·卡雷夫開始指導新一批實習生，其中梅雷迪斯的同父異母妹妹萊西·格蕾成為其室友與知己。喬治·奧馬利在離婚、與伊茲分手及執業考試僅差一分落敗后，試圖重建生活軌跡。亞歷克斯坦露曾獨自照料患病母親的經歷，在伊茲處獲得情感慰藉，兩人關系面臨考驗。克里斯蒂娜戰勝嚴苛導師埃里卡后重拾職業信心，情感走向存疑。在馬克“情圣醫生”斯隆鼓勵下，卡莉·托雷斯與心胸外科醫師埃里卡·哈恩發展出跨性向戀情，關系走向未知。總住院醫師米蘭達·貝利因婚姻危機及工作壓力將免費診所事務移交伊茲，而外科主任理查德·韋伯與分居妻子艾黛爾重修舊好。全劇以醫生群體的生死抉擇為敘事背景，展現他們在職業與情感間的灰色地帶探索人性，揭示醫學與人際關系皆無法用絕對標準定義的核心命題。