1470年，梅迪奇家族權力進一步鞏固之際，洛倫佐因父親皮耶羅病逝后銀行管理漏洞暴露被迫接掌家族。他承擔起撫養弟弟朱利亞諾和妹妹比安卡的責任，與波提切利的友誼持續推動文藝復興藝術發展。為維系政治聯盟，洛倫佐迎娶羅馬貴族克拉麗絲·奧西尼。然而其家族與教皇西克斯圖斯四世的矛盾日益激化，最終在1478年引發帕齊陰謀。朱利亞諾在復活節政變中遇刺身亡，洛倫佐雖幸免于難卻面臨佛羅倫薩動蕩與教廷聯合那不勒斯王國的軍事威脅。通過外交斡旋和鐵腕鎮壓，洛倫佐成功化解危機并確立家族在意大利半島的核心地位。