唐高宗開元年間,何仙姑生于零陵普通農家,恰逢呂洞賓、鐵拐李等七仙欲度化品貌俱佳女子成仙,何仙姑被選中。及笄之年她成為鄉(xiāng)村郎中,女扮男裝隨師哥赴京應試,邂逅文武雙全的李如義。二人從斗氣冤家漸生情愫,何仙姑為救治百姓創(chuàng)辦藥堂。權臣林尚書與方御醫(yī)屢次構陷,不僅刁難藥堂生計,更暗害李如義性命。何仙姑以醫(yī)術智慧化解危機,并識破林尚書借招攬其為"貼身御醫(yī)"以達控制朝廷的陰謀。雖獲百姓愛戴與入朝為官之機,呂洞賓現身點化其肩負民間除惡使命。歷經紅塵歷練的何仙姑最終選擇隨七仙同赴蓬萊,完成從凡人到八仙的度化。