影片改編自同名小說《末日迷蹤》，講述尼古拉斯·凱奇飾演的機長布蘭登在執飛航班時突遇詭異氣象，萬米高空出現閃電風暴并伴隨神秘白光，導致機艙失壓與設備癱瘓。與此同時，地球上數百萬人口離奇消失，失蹤者衣物和隨身物品散落原地。布蘭登必須駕駛受損飛機完成緊急迫降，過程中發現副機長與部分乘客無故蒸發。地面故事線中，他的女兒克洛伊目睹母親和弟弟在家中憑空消失后展開尋人行動，通過跟蹤宗教組織線索逐漸接近真相。最終揭露失蹤事件與基督教"被提"預言相關，布蘭登成功將飛機降落在密西西比河上完成救援任務，并與輾轉尋獲的家人團聚，克洛伊則在經歷中接受了母親遺留下的信仰遺物。