油嘴滑舌的雇傭兵韋德·威爾森（瑞安·雷諾茲飾）與俏皮可愛的瓦內莎（莫蕾娜·巴卡琳飾）邂逅，但在愛情最美滿的時刻被診斷患有晚期癌癥。極度絕望之際，他接受了弗朗西斯（艾德·斯克林飾）私人組織的基因改造實驗，忍受殘酷折磨后不僅治愈癌癥，更獲得不死之身與超凡體能，但代價是永遠失去人類面容。狡猾的弗朗西斯以"阿賈克斯"身份逃之夭夭，韋德因面容毀損無法面對戀人，在負罪感中化身死侍，以黑色幽默與暴力手段穿梭于黑暗世界追蹤仇敵。期間他被迫加入X戰警團隊，結識鋼力士、彈頭等變種人盟友。當發現阿賈克斯綁架瓦內莎并企圖重制基因實驗時，死侍突破實驗室防線，在科魯斯（T·J·米勒飾）等伙伴協助下成功營救。最終與阿賈克斯展開高空決戰，用火箭炮將其擊落的同時向瓦內莎坦誠身份。經歷生死考驗的兩人拋開外貌隔閡，在晨光中駕車遠去，重新開啟屬于他們的救贖之旅。