狄仁杰（趙又廷飾）大破神都龍王案后，高宗（盛鑒飾）御賜神器亢龍锏，遭天后武則天（劉嘉玲飾）嫉妒。為奪取亢龍锏并鏟除狄仁杰，武則天召集掌握異術(shù)的“異人組”，命尉遲真金（馮紹峰飾）率隊(duì)設(shè)伏。狄仁杰在醫(yī)官沙陀忠（林更新飾）協(xié)助下破解“異人組”追殺，并以誠(chéng)意說(shuō)服尉遲真金達(dá)成合作。與此同時(shí)，“異人組”刺客水月（馬思純飾）察覺(jué)都城暗藏神秘力量，而狄仁杰逐漸發(fā)現(xiàn)武則天陰謀與上古邪教“封魔族”復(fù)活計(jì)劃的關(guān)聯(lián)。隨著亢龍锏爭(zhēng)奪升級(jí)，狄仁杰與尉遲真金、沙陀忠聯(lián)手揭露武則天利用“異人組”構(gòu)陷自己的真相，并在最終決戰(zhàn)中擊潰封魔族的妖術(shù)，化解大唐危局。武則天篡權(quán)野心暴露后被迫退位，狄仁杰則將亢龍锏交予繼任者以護(hù)朝綱。