1900年，在美國舊金山唐人街，華裔印第安獵人阿鬼（王寶強飾）與留美青年秦福（劉昊然飾）因一場兇殺案偶然結識，誤打誤撞組成“唐人街神探”組合。兩人在調查過程中發現案件背后隱藏著跨國犯罪集團的陰謀，通過追蹤關鍵證據與嫌疑人周旋。隨著調查深入，他們發現受害者身份涉及唐人街權力斗爭，并意外揭露了犯罪集團利用排華法案實施暴利勾當的計劃。經過一系列笑料百出又危機四伏的探案行動，這對搭檔最終憑借互補特長破解謎團，將幕后黑手繩之以法。