大唐年間妖魔橫行，一小漁村因魚妖肆虐請來道士除魔，青年驅魔人陳玄奘（文章飾）出手相助卻被誤為騙子，幸得職業賞金驅魔人段小姐（舒淇飾）助其降服魚妖真身（李尚正飾）。二人再遇于高家莊制服豬剛鬣（陳炳強飾）事件，此役雖未成功卻令段小姐對玄奘暗生情愫。玄奘依師父指點前往五指山尋求孫悟空（黃渤飾）相助，途中遭遇段小姐及其手下追纏，四妹（周秀娜飾）指導的女性魅力嘗試反令玄奘避之不及。決裂后玄奘獨行時，降魔師（釋彥能飾）、天殘腳（張超理飾）、空虛公子（羅志祥飾）等各路人物相繼加入除妖行列。玄奘歷經艱險終見孫悟空，段小姐此時現身交付關鍵信物——祖傳驅魔棒（后揭示其真身為天蓬元帥的豬剛鬣實為觸犯天條被貶之神將）。當玄奘依憑此物降伏豬妖后，真正的危機隨之顯現：被封印的齊天大圣并非傳說中戰無不勝之神，而是需要玄奘以佛心降魔真諦方能解封的混沌本體。