因故滯留倫敦的杰克·斯派羅船長（約翰尼·德普飾）被英國國王喬治二世的士兵逮捕，受命與前對手巴波薩船長（杰弗里·拉什飾）共同尋找傳說中的"不老泉"以對抗西班牙勢力。杰克拒絕合作卻誤入假扮自己的海盜巢穴，意外重逢舊愛安吉莉卡（佩內(nèi)洛普·克魯茲飾）。在多方勢力糾纏下，杰克被迫加入安吉莉卡效力的"黑胡子"海盜團（伊恩·麥柯肖恩飾），發(fā)現(xiàn)對方正通過奴役美人魚獲取魔法指南針。為阻止黑胡子用兩把銀杯獻祭自己奪取生命能量，杰克聯(lián)合巴波薩與船員展開爭奪。最終儀式被破壞時黑胡子反遭命運詛咒刺傷杰克，安吉莉卡為解救愛人自愿承受致命傷害，眾人帶著殘缺的圣杯繼續(xù)漂泊于暗潮洶涌的加勒比海。