日本室町時代中葉,幕府統治逐漸衰微。權臣醍醐景光(中井貴一飾)為奪取天下,與48位魔神立下血契,獻祭了尚未出生的兒子百鬼丸(妻夫木聰飾),換取魔神之力。作為代價,百鬼丸出生時被奪走眼、耳、口、鼻等全部48個器官及四肢。醫生志村(原田芳雄飾)發現被遺棄在河中的嬰兒,為其安裝義眼、機械四肢與人造內臟,并取名百鬼丸撫養成人。成年后的百鬼丸決心奪回身體,向占據器官的魔神發起復仇之戰。旅途中他邂逅自稱俠盜的女賊多羅羅(柴崎幸飾),對方覬覦其佩劍而尾隨同行。隨著二人斬殺魔神數量增加,百鬼丸逐漸察覺父親與魔神的契約不僅吞噬其身體,更導致領地內災禍頻發。最終父子在醍醐城展開宿命對決,百鬼丸需同時斬斷魔神詛咒與父親的執念。